Leonard Shelby souffre d'une perte de sa mémoire à court terme depuis le viol et le meurtre de sa femme. Tout nouveau souvenir après cet instant s'efface au bout de 15 minutes. Il sait ce qu'il va faire, mais jamais ce qui vient de lui arriver. Malgré son handicap, il recherche le coupable, un certain John G. Suivant les indices qu'il se laisse à lui-même sous forme de photographies et de tatouages, il tue un homme prétendant s'appeler Teddy. Le film remonte la vie de Leonard depuis ce meurtre jusqu'à la réponse sur l'identité de "Teddy".

Leonard Shelby (Guy Pearce) : "John G. a violé et tué ma femme"

Teddy (Joe Pantoliano) : "Ne crois pas ses mensonges"

Natalie (Carrie-Ann Moss) : "Elle t'aidera par compassion"