Sherlock Holmes, assisté du docteur Watson, met fin aux agissement du sinistre Lord Blackman qui a assassiné cinq jeunes filles selon des rites sataniques. Le criminel est exécuté et Watson constate son décès. Pourtant Blackman réapparait un peu plus tard et Holmes reprend l'enquête dans les hautes sphères de la société, un lord et le ministre de l'Intérieur lui-même semblant impliqués.

Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) : Astucieux détective privé. Drogué.
John Watson (Jude Law) : Médecin et assistant d'Holmes.
Lord Blackman (Mark Strong) : Mégalomane. Veut conquérir le monde.
Irène Adler (Rachel McAdams) : Aventurière à la solde d'un mystérieux commanditaire. Est amoureuse d'Holmes.
Mary Morstan (Kelly Reilly) : Fiancée de Watson.

Inspecteur Lestrade (Eddie Marsan) : Policier de Scotland Yard.

Lord Coward (Hans Matheson) : Ministre de l'Intérieur.