Un serial killer assassine des familles entières à chaque pleine lune. Jack Crawford, chargé de l'enquête, ne parvient pas à trouver le moindre indice. Afin de retrouver le meurtrier, il tire de sa retraite Will Graham, profiler réputé, qui s'est retiré du métier après avoir arrêté le docteur Lecktor au péril de sa vie. Will Graham doit plonger dans l'esprit du tueur et parvenir à le comprendre pour l'arrêter.

Will Graham (William Petersen) : Profiler expert, s'infiltre dans l'esprit de ceux qu'il pourchasse.
Jack Crawford (Dennis Farina) : Ami de Graham, déterminé à arrêter le tueur.
Docteur Lecktor (Brian Cox) : Tueur en série interné, manipulateur.
Dragon Rouge/Francis Dollarhyde (Tom Noonan) : Tueur géant et complexé.

Molly (Kim Greist) : Epouse de Graham.

Reba (Joan Allen) : Petite amie aveugle de Dollarhyde.

Freddy Lounds (Stephen Lang) : Journaliste d'un journal à scandales.