L'ascension vers la gloire puis la chute du chanteur (imaginaire) Dewey Cox, dont l'oeuvre a bouleversé des millions de personnes. Cox collectionnait les aventures, s'est marrié trois fois, et a été accro à toutes les drogues connues ... et inconnues. Ce film est l'histoire d'une des plus grandes icônes de la musique.

Dewey Cox (John C. Reilly)
Darlene (Jenna Fischer) : Choriste de Dewey Cox

Sam (Tim Meadows) : Batteur de Dewey Cox

Dave (Matt Besser) : Pianiste de Dewey Cox

Theo (Chris Parnell) : Bassiste de Dewey Cox

Pa Cox (Raymond J. Barry) : Père de Dewey Cox

Ma Cox (Margo Martindale) : Mère de Dewey Cox

Nate (Chip Hormess) : Frêre de Dewey

Edith Cox (Kristen Wiig) : Femme de Dewey Cox
L'Chaim (Harold Ramis) : Producteur de disques
Bobby Shad (Craig Robinson) : Chanteur de bar
Elvis Presley (Jack White)